La recherche

De nombreux mécanismes aboutissent, au cours de la maladie d’Alzheimer, à la production et au dépôt de la protéine b­amyloïde toxique. L’intervention sur certains de ces processus est à l’origine de nouveaux essais.

Les lésions dans la maladies d’Alzheimer Le processus inflammatoire et immunitaireCertaines observations font évoquer une hyperactivité immunitaire au cours de la maladie d’Alzheimer : réaction microgliale autour de la plaque sénile, prolifération astrocytaire, production de cytokines inflammatoires dont certaines (interleukine­1 et interleukine­6) augmenteraient la synthèse de l’APP. Plusieurs études ont montré une relation inverse entre la survenue de la maladie d’Alzheimer ­ou la détérioration conginitive­ et la prise d’anti­inflammatoires. Un essai utilisant l’indométacine tend à soutenir cette hypothèse.

Les nouveaux A.I.N.S., inhibiteurs de la COX2, mieux tolérés, devraient encourager cette piste. La propentofylline, de par son action sur la microglie et les astrocytes, devrait agir aussi selon le même mécanisme. Neuroprotection : les inhibiteurs calciquesL’effet limité dans le temps des traitements substitutifs peut s’expliquer par la progresion de la mort neuronale. les inhibiteurs calciques pourraient jouer un rôle neuroprotecteur en s’opposant à l’influx intracellulaire de calcium, responsable d’une activation enzymatique et d’une destruction cellulaire. Des travaux conduits avec la nimodipine montrent un ralentissement de la détérioration chez les sujets traités. Les inhibiteurs calciques antihypertenseurs pourraient avoir la même propriété. Les facteurs de croissance nerveuseOn connaît depuis longtemps le rôle trophique du NGF au niveau des neurones, et en particulier des neurones cholinergiques. Cependant, il n’est pas sûr que cette approche ait un avenir en raison d’une possible toxicité à long terme, de doutes sur l’efficacité et de difficultés concernant le mode d’administration. Le NGF ne traversant pas la barrière hémato­encéphalique, une équipe suédoise a mené la première application par l’intermédiaire d’une pompe intra­ventricualire, mais avec des résultats modestes sur le plan clinique. Le développement, par génie génétique, de sous­unités du NGF humain capables de traverser la barrière et la mise au point de molécules susceptibles de potentialiser l’activité du NGF représentent des approches plus facilement utilisables en clinique. De nombreux autres facteurs neurotrophiques sont à l’étude actuellement. Les transplantations neuronalesLes greffes neuronales, qui visent à promouvoir, par la transplantation d’un tissu neuronal actif, la régénération et la fonction d’un cerveau lésé, sont au stade purement expérimental. Les recherches se poursuivent malgré leur caractère plus complexe. Elles profiteront des progrès effectués dans le domaine de la maladie de Parkinson, relativement plus simple. Des facteurs agissant sur la protéine amyloïdeL’approche thérapeutique est de tenter d’intervenir sur la production, le dépôt ou la neurotoxicité de la protéine à un stade précoce de la maladie chez les sujets à risque. Plusieurs voies sont possibles :

  • L’inhibition des enzymes protéolytiques susceptibles de scinder de façon inappropriée ou trop importante le précurseur (inhibition des b­ ou des g­sécrétases au profit des a­sécrétases, qui favorisent la production des protéines solubles non amyloïdogéniques) ;
  • L’inhibition de la neurotoxicité ;
  • La réduction de la synthèse du précurseur de l’APP ;
  • L’inhibition de la réaction inflammatoire au niveau de la plaque sénile ;
  • La prévention ou le ralentissement de la polymérisation des protéines solubles en fibrilles amyloïdes…

Les lésions dans la maladies d’Alzheimer

Le rôle de l’ApoE4 sur la pathogénie de la formation des plaques et des dégénérescences neurofibrillaires est l’objet d’hypothèses qui pourraient conduire à des sites thérapeutiques. Si les effets de l’ApoE4 sur la promotion et la neurotoxicité de la protéine amyloïde ainsi que sur la déstabilisation des microtubules sont vérifiés, on peut imaginer des molécules qui reproduiraient voire renforceraient l’action de l’ApoE3 ou de l’ApoE2 chez les patients porteurs de l’ApoE4. Les œstrogènesL’hypothèse d’un effet favorable des œstrogènes est fondée sur leur effet bénéfique sur la mémoire de femmes ménopausées ou âgées, le risque accru de maladie de maladie d’Alzheimer chez les femmes carencées en œstrogènes, la plus grande réponse aux traitements cholinergiques des femmes qui reçoivent un traitement substitutif œstrogénique. Des études sont en cours pour tenter de vérifier ces hypothèses. Les œstrogènes pourraient réguler le métabolisme de l’APP en favorisant les voies non amyloïdogènes et en s’opposant à l’action des radicaux libres.Les traitements antiradicalaires

Il est reconnu que le cerveau est particulièrement vulnérable au stress oxydatif. Certains travaux accordent aux radicaux libres un rôle important dans le développement de la neurotoxicité de la protéine amyloïde, la formation des dégénérescences neurofibrillaires, et donc la mort cellulaire. Les liens entre la trisomie 21, caractérisée par un excès du gène de la superoxyde dismutase 1 (SOD1), et la maladie d’Alzheimer confortent cette hypothèse. Le stress oxydatif pourrait jouer un rôle à tous les stades du développement de la maladie, d’où l’idée d’une protection possible du cerveau par les anti­oxydants. Une étude avec la vitamine E et/ou la sélégiline a remarquablement démontré le retard à l’apparition de critères de progression de la maladie : perte d’activités de la vie quotidienne, démence sévère, institutionnalisation, ou décès. La prise en charge des facteurs vasculairesUn certain nombre de travaux ont mis en évidence le rôle important des facteurs vasculaires dans le développement non seulement des démences vasculaires, mais aussi de la maladie d’Alzheimer. L’étude Syst­Eur vient de démontrer que le traitement de l’hypertension systolique isolée du sujet de plus de 60 ans réduisait significativement de 50% l’incidence des démences. Cette réduction a concerné aussi bien les maladies d’Alzheimer que les démences vasculaires ou mixtes. Le mécanisme de la prévention des démences reste spéculatif. Il pourrait être dû à l’emploi d’un inhibiteur calcique dans cette étude.

Modèles animaux de la maladie d’Alzheimer

 Souris transgéniquesUne souris transgénique est une souris dont le patrimoine génétique a été modifié, dans des conditions expérimentales, de manière à posséder et exprimer un gène, appelé gène d’intérêt. De nombreux laboratoires ont construit des souris transgéniques exprimant l’APP humain normal ou porteuses de mutations responsables de certaines formes familiales de maladie d’Alzheimer.

génétique

Les animaux exprimant l’APP humain, normal ou muté, ne développent pas nécessairement les lésions caractéristiques de la maladie d’Alzheimer. Néanmoins, les animaux exprimant d’importantes quantités d’APP humain ont des dépôts amyloïdes dans le parenchyme cérébral. Ces résultats suggèrent que le niveau d’expression du transgène, et non pas son expression, joue un rôle essentiel dans la formation des dépôts amyloïdes in vivo.

Les animaux transgéniques ayant des dépôts amyloïdes, suite à l’expression importante de l’APP humain, ne développent pas de dégénérescences neurofibrillaires. Etant donné que la protéine tau est le constituant majeur des paires de filaments en hélice, des souris transgéniques exprimant la protéine tau humaine ont été construites. Mais si ces animaux ne développent pas de paires de filaments en hélice dans leur cerveau, certains de leurs neurones montrent une localisation anormale de la protéine tau humaine anormalement phosphorylée.

Les dégénérescence neurofibrillaire

Dans les souris transgéniques exprimant PS1 mutée, le rapport Ab1­42/Ab1­40 augmente. Ces souris produisent donc un peptide amyloïde plus long, mais ne développent pas nécessairement les lésions caractéristiques de la maladie d’Alzheimer.

Le modèle idéal sera peut­être obtenu en croisant différents animaux transgéniques de façon à coexprimer différentes protéines in vivo. Ces modèles animaux permettront d’étudier le rôle spécifique de différentes protéines dans la formation des lésions de la maladie d’Alzheimer. Ils seront d’un grand intérêt pour étudier l’effet de nouvelles substances pharmacologiques sur la formation de ces lésions. Le microcèbeCe petit lémurien a une durée de vie courte. Toutefois, parvenu à un âge avancé, il développe des dépôts parenchymateux et vasculaires de peptide Ab, probablement de la forme 42, associés à une atrophie corticale et à une baisse de l’efficience intellectuelle. En revanche, les dégénérescences neurofibrillaires ne sont pas clasiquement observées dans ce modèle.


Recherche diagnostic en biologie


Etude des 3 cités

Cette étude est la grande étude épémiologique acteullement menée en France. Elle a pour but d’évaluer la relation entre pathologie vasculaire et démence, par le suivi d’une cohorte de 10.000 sujets de plus de 60 ans dans trois régions françaises (Bordeaux, Dijon, Montpellier).

Voici les points principaux du protocole (Document fourni par E3C – Montpellier) :

«Les détériorations cognitives sévères sont l’une des causes majeures de la perte d’autonomie et le principal motif d’institutionnalisation des personnes âgées. Les études épidémiologiques conduites au cours des 10 dernières années, dont en France les études EUGERIA et PAQUID, s’accordent sur l’importance de ce problème : la prévalence de la démence est voisine de 5% dans la population âgée de plus de 65 ans. On peut estimer qu’il y avait en France , en 1990, environ 300.000 personnes démentes. Sous l’hypothèse d’une mortalité constante, ce nombre dépasserait 400.000 en 2.020 (Ritchie et Robine 1994). La survenue d’une démence n’est pas en règle générale, un phénomène brutal. C’est le stade ultime d’une détérioration cognitive dont la vitesse varie d’un individu à l’autre. mais même dans les formes dont l’évolution est rapide, ce processus se mesure en mois. Compte tenu de l’espérance de vie des personnes à risque, un ralentissement de ce processus, dont l’effet serait de retarder de quelques mois le stade démentiel, aurait des conséquences importantes sur la prévalence de la démence (Ritchie et Kildea 1995).

Les étapes conduites depuis une dizaine d’années ont permis d’identifier des facteurs de risque ou de protection, dont la relation avec la survenue d’une maladie d’Alzheimer ou d’une détérioration cognitive, est aujourd’hui bien établie ou suspectée. Plusieurs de ces facteurs pourraient être aussi associés, et dans le même sens, aux maladies vasculaires. Bien que certaines de ces associations soient encore discutées, il est intéressant de souligner la diversité des facteurs mis en cause : polymorphisme des gènes de l’apolipoprotéine E (Saunders et al 1993) et de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (Amouyel et al 1996), utilisation d’anti-inflammatoires non stéroïdiens (Breitner 1996), traitement hormonal substitutif de la ménopause (Ross et al 1989) et l’hypertension artérielle dont l’association avec le déclin cognitif a fait l’objet de publications récentes (Breteler et al 1994; Skoog et al 1997).

Les mécanismes par lesquels ces facteurs pourraient agir au niveau cérébral sont largement inconnus. On peut noter que la plupart modulent le risque d’un accident vasculaire cérébral (AVC) qui peut être responsable d’une détérioration cognitive sévère. Outres les AVC cliniques, les études incluant une imagerie cérébrale par résonance magnétique (IRM) suggèrent que deux autres types de lésions pourraient intervenir dans une détérioration cognitive d’origine vasculaire (Breteler et al 1994) : les AVC silencieux, sans traduction clinique lors de leur installation, et les hypersignaux de la substance blanche (HSB, qui sont très liés à l’âge et à l’hypertension artérielle, pourraient être la conséquence d’une atteinte de la microvascularisation cérébrale générant un état d’ischémie chronique cérébrale. Les conséquences des facteurs vasculaires sur le cerveau se traduisent donc, au moins sur le plan de l’imagerie cérébrale, par un spectre d’anomalies allant des HSB aux AVC territoriaux.

Notre projet est d’analyser de manière approfondie cette relation dans le cadre d’une étude prospective en population générale dont l’objectif majeur est d’estimer la part du risque de démence attribuable à des facteurs vasculaires. Pour atteindre cet objectif, l’analyse devra comporter différentes étapes :

  1. Etude des relations entre pathologie vasculaire et démence
    A partir des données recueillies à l’entrée dans l’étude, on examine les associations entre antécédents d’AVC, AVC silencieux ou HSB et présence d’une démence. Au cours du suivi, on pourra estimer le risque relatif de démence ou de détérioration cognitive, lié à l’existence d’une pathologie vasculaire à l’entrée dans l’étude.
  2. Etude des relations entre hypersignaux de la substance blanche et démence ou accident vasculaire cérébral
    Les relations entre les HSB et ces deux pathologies ont été décrites à partir d’études transversales, dont la taille ne permettait pas d’analyser les facteurs pouvant influencer cette relation. Outre une analyse détaillée de cette relation sur les données transversales, notre étude permettra d’examiner longitudinalement si la présence d’HSB est prédictive de la survenue d’un AVC ou d’une démence.
  3. Recherche des facteurs de risque communs à la démence et aux accidents vasculaires cérébraux
    Le premier facteur candidat, l’hypertension artérielle, joue un rôle majeur dans le risque d’AVC, mais sa relation avec la démence est plus controversée. Outre ce facteur, nous examinerons les relations de chacune de ces pathologies avec la consommation d’alcool, le traitement hormonal substitutif de la ménopause, la prise d’anti-inflammatoires non stéroïdiens, le polymorphisme de l’apolipoprotéine E et celui du gène de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ou autres futurs gènes candidats).
  4. Facteurs de risque des infarctus silencieux et des hypersignaux de la substance blanche.
  5. Parmi les facteurs identifiés en 2) et 3), on recherchera ceux qui sont aussi liés aux infarctus silencieux et aux HSB par des analyses transversales et longitudinales.

Outre ces objectifs principaux, l’étude permettra d’estimer :

  1. la prévalence et l’incidence des AVC en France, d’étudier en particulier l’incidence des récidives dans la population générale et les facteurs de risque de récidive.
  2. Sur le site de Montpellier
    1. la prévalence et l’incidence des troubles psychiatriques chez le sujet âgé
    2. la prévalence et l’incidence des troubles du sommeil chez le sujet âgé
    3. la prévalence et l’incidence des céphalées migraineuses et non migraineuses chez le sujet âgé

Il s’agira d’un programme coordonné de recherche conduit dans trois villes (Montpellier, Bordeaux, Dijon). L’ensemble du projet est coordonné par l’Unité 360 (A Alpérovitch) à Paris. Sur Montpellier, l’étude sera pilotée par un conseil scientifique qui comprend K Ritchie (INSERM EPI 99-30), J Touchon (Service de Neurologie Comportementale, CHU Gui de Chauliac) et B Ledésert (ORS Languedoc-Roussillon).

L’échantillon de 10.000 personnes âgées de 65 ans et plus sera recruté sur les listes électorales. (le nombre de personnes ayant, à l’entrée dans l’étude, un antécédent d’AVC devrait être de l’ordre de 500; le nombre de cas incidents attendus en 3 ans est compris entre 450 et 600. Avec ces estimations, la puissance de l’étude serait supérieure à 90% pour des risques relatifs égaux ou supérieurs à 1,5; alpha = 0,05). A Bordeaux et Dijon, l’échantillon sera constitué par la totalité des personnes âgées de 65 ans ou plus, résidant dans des quartiers sélectionnés avant le début de l’étude. A Montpellier, l’échantillon de 2.500 personnes sera constitué par tirage au sort à partir des listes électorales de l’ensemble du district de Montpellier. Pour être incluses, les personnes doivent accepter de participer à l’étude (sans pour autant être obligées d’accepter tous les examens prévus par le protocole) et résider dans un logement individuel (seul(e), en ménage, en famille) ou en foyer logement.

Le protocole prévoit un premier contact téléphonique suivi par l’examen : questionnaire (général, psychiatrique, céphalées, sommeil, échographie, ECG, examen médical, examen psychiatrique, examen neurologique, bilan neuropsychologique, IRM encéphalique [pour 1 sujet sur 5]) dans un centre d’examen établi à Montpellier au sein du CHU Gui de Chauliac (UNC) et une prise de sang à domicile (dosage, cholestérol, triglycérides, glycémie; dosages destinés à la recherche; banque d’ADN).

Le Conseil National de l’Ordre des Médecins a été informé du projet et l’accord CCPPRB a été accordé en novembre 1998. Le premier examen commencera au début 1999 et durera environ 18 mois (2 ans pour l’étude IRM). Le suivi prospectif de la cohorte comprendra 2 examens à 18 mois d’intervalle

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